Urologie

Häufige und typische Krankheitsbilder*

Epidemiologie
Das Prostatakarzinom ist weltweit das am zweithäufigsten diagnostizierte Karzinom des Mannes mit ca. 1,1 Million neu diagnostizierten Fällen in 2012, was ca. 15 % aller neu diagnostizierten Karzinome des Mannes darstellt. Das Prostatakarzinom ist jedoch mit ca. 25 % aller diagnostizierten Krebserkrankungen die häufigste Krebserkrankung des Mannes in Deutschland, wo jährlich ca. 60.000 Männer neu an diesem Tumor erkranken und ist für die Betroffenen häufig mit körperlichen und seelischen Belastungen verbunden. Die Inzidenz des Prostatakarzinoms ist weltweit unterschiedlich. In Europa zeigt sich ein Nord-Süd-Gefälle. Die höchste Inzidenz findet sich in Australien, Neuseeland und in den USA sowie in West- und Nordeuropa, durch PSA-Screening und immer älter werdende Bevölkerung erklärt, wohingegen die Inzidenz in Asien eher niedrig ist. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei ca. 69 Jahren; pro Jahr sterben ca. 12.000 Patienten an den Folgen eines Prostatakarzinoms, und aufgrund der demografischen Entwicklung, ist zu erwarten, dass sowohl die Inzidenz als auch die Prävalenz weiter zunehmen werden. Ca. 40 % der männlichen Bevölkerung in den westlichen Industrieländern tragen das lebenslange Risiko, an einem Prostatakarzinom zu erkranken, aber nur ca. 10 % von diesen werden symptomatisch, und nur ca. 3 % versterben daran.

Ätiologie und Risikofaktoren
Die Korrelation zwischen einer positiven Familienanamnese, ethnischer Herkunft und einer erhöhten Prostatakarzinominzidenz ist hinreichend belegt. Japanische Männer haben im Vergleich zu Männern aus dem Westen ein geringeres Risiko, ein Prostatakarzinom zu entwickeln. Prostatakarzinome zeigen zu 90 % den histologischen Phänotyp des acinären Adenokarzinoms; den Rest bilden morphologische Varianten des Prostatakarzinoms. Es gibt eine Reihe von anderen Risikofaktoren, die mit dem Auftreten eines Prostatakarzinoms assoziiert sind, wie zum Beispiel: Metabolisches Syndrom, hoher Alkoholkonsum sowie Alkoholabstinenz, zu niedrige, aber auch zu hohe Vitamin-D-Konzentration, Haarausfall, Gonorrhö, Nachtschichtarbeit und berufsbedingte Gefahren wie zum Beispiel bei den Piloten. Adipositas ist mit einem geringen Risiko für ein Low-Grade-, aber gleichzeitig mit höherem Risiko für ein High-Grade-Prostatakarzinom assoziiert. Obwohl die Einnahme von 5-Alpha-Reduktase-Hemmer(n) die Häufigkeit des Nachweises von Prostatakarzinomen reduziert, existieren immer noch keine Hinweise auf die genauen Auswirkungen auf die tumorspezifische Mortalität und die Gesamtmortalität. Männer die eine Testosterontherapie bei Hypogonadismus einnehmen, haben kein erhöhtes Risiko für Prostatakarzinom.

Früherkennung
Momentan ist das Thema „Screening für Prostatakarzinom“ eines der umstrittensten Themen in der Urologie. Obwohl prostatakarzinomspezifische Mortalität von Land zu Land in der industrialisierten Welt sehr unterschiedlich ist, wird in den meisten westlichen Ländern eine Reduktion der Mortalität in den letzten Jahren beschrieben was vermutlich auf eine weit verbreitete PSA Screening-Strategie zurückzuführen ist. PSA-Bestimmung soll bei gut informierten Männern, die entweder älter als 50 Jahre sind oder eine familiäre/genetische Belastung haben und dazu älter als 45 Jahre sind, erfolgen.

Diagnosesicherung
Die Verwendung von digital-rektaler Untersuchung allein zeigte eine Spezifität und Sensitivität unter 60 %, weswegen die Verwendung von DRU allein in der Grundversorgung für die Früherkennung des Prostatakarzinoms nicht empfohlen werden kann. Transrektale Ultraschall Untersuchung der Prostata (TRUS) spielt eine wichtige Rolle. Eine primäre Prostatastanzbiopsie soll laut S3-Leitlinie bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien durchgeführt werden: kontrollierter PSA-Wert von ≥ 4 ng/ml und/oder suspekter DRU-Befund und/oder auffälliger PSA-Anstieg. Die EAU-Leitlinie betont jedoch den Bildgebungseinfluss zu den o. g. PSA-Erhöhungen und suspekten DRU-Befunden. Die zunehmend verwendete präinterventionelle Diagnostik im Sinne einer multiparametrischen MRT der Prostata hat dazu geführt, dass die Leitlinien um die Empfehlung zur gezielten Biopsie der in bildgebenden Verfahren nachgewiesenen suspekten Areale ergänzt wurden. Die Empfehlung für Urintests für Prostatakarzinom (PCA3/SelectMDX/MiPS/ExoDX) ist immer noch schwach. Das Prostatakarzinom ist in drei Risikogruppen eingeteilt: niedriges Risiko = PSA-Wert < 10 ng/ml und Gleason-Score 6 und cT-Kategorie ≤ 2a; intermediäres (mittleres) Risiko = PSA-Wert > 10-20 ng/ml oder Gleason-Score 7 oder cT-Kategorie 2b; hohes Risiko = PSA-Wert > 20 ng/ml oder Gleason-Score > 7 oder cT-Kategorie 2c.

Therapie des nichtmetastasierten Prostatakarzinoms
Falls eine kurative Behandlung des Prostatakarzinoms angestrebt wird, ist diese immer noch nur im organbegrenzten Stadium möglich. Patienten mit einem lokal begrenzten Prostatakarzinom, für die eine kurativ intendierte Behandlung in Frage kommt, haben folgende Behandlungsmöglichkeiten: radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie, Brachytherapie, sowie Aktive Überwachung (Active Surveillance).
Radikale Prostatektomie: ist eine primäre Therapieoption für Patienten mit klinisch lokal begrenztem Prostatakarzinom aller Risikogruppen. Zu den Zielen der radikalen Prostatektomie gehören neben der kompletten Entfernung der Prostata mit tumorfreiem Resektionsrand und der Lymphknoten, der Erhalt der Harnkontinenz und bei tumorchirurgisch geeigneten Patienten der Erhalt der Erektionsfunktion. Seit ihrer Erstbeschreibung im Jahr 1904 hat sich die Technik deutlich weiterentwickelt. Zur Durchführung dieser Operation kommen folgende Operationsverfahren bzw. operativen Zugänge in Betracht: offen retropubisch; offen perineal; laparoskopisch (intra- oder extraperitoneal), sowie Roboter-assistiert (intra- oder extraperitoneal). Der intraoperativ eingelegte Blasenkatheter wird nach ca. 7 Tagen und nach einer Dichtigkeitsprüfung entfernt. Die Frühkontinenz wird mittels eines Vorlagen-(englisch Pad) Tests dokumentiert.
Perkutane Strahlentherapie: Patienten mit Prostatakarzinom aller Risikogruppen werden bei Verwendung einer Standardfraktionierung mit einer Dosis von mindestens 74,0 Gy bis ca. 80 Gy bestrahlt werden. Die perkutane Dosis-eskalierte Strahlentherapie kann in IMRT-Technik unter Einsatz bildgeführter Techniken (IGRT) durchgeführt werden. Eine begleitende Antiandrogene Therapie ist für Patienten mit niedrigem Risiko für 3 Monate, für Patienten mit intermediärem Risiko für 6 Monate und für Patienten mit hohem Risiko für bis zu 3 Jahren indiziert. Die antiandrogene Therapie soll idealerweise ca. 3 Monate vor der Bestrahlung eingeleitet sein. Verfahren wie HIFU (Hochintensiver Fokussierter Ultraschall), IRE (irreversible Elektroporation) und Kryotherapie sind experimentelle Verfahren und sollen nur im Rahmen prospektiver Studien angewendet werden.
Brachytherapie: als „Bestrahlung von innen“ abgeleitet, ist eine Form der Strahlentherapie  bei der kleine radioaktive Teilchen, die so genannten Seeds, direkt über mehrere Nadeln in die Prostata eingebracht werden. Durch die radioaktive Aussendung der Seeds können die Prostatakarzinomzellen zerstört werden. Die Therapie kann als Low Dose Rate (LDR) Brachytherapie mit permanenter Seedsimplantation und Dosisverteilung über Wochen/Monate für Patienten mit niedrigem Risikoprofil oder als High Dose Rate (HDR) Brachytherapie mit vorübergehender Seedsimplantation und Dosisverteilung innerhalb wenigen Minuten erfolgen.
Die Konzepte einer zeitnahen lokalen Therapie mit kurativer Intention wie Aktive Überwachung (Active Surveillance) für Patienten mit Lebenserwartung von >10 Jahren sowie abwartendes Verhalten/langfristige Beobachtung und sekundäre symptomorientierte Therapie (Watchful Waiting) sind etabliert. Nichtkurativ intendierte palliative Strategien sind neben Watchful Waiting, Androgendeprivation sowie medikamentöse, operative und Bestrahlungsmaßnahmen zur Symptomvorbeugung und -behandlung.

Therapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms
Die androgene Deprivationstherapie für Prostatakarzinom ist seit mehr als 70 Jahren eine gut etablierte Therapie und stellt eine der effektivsten systemischen palliativen Therapien für solide Tumoren dar. Die Therapiemöglichkeiten bestehen aus: nichtsteroidalen Androgenrezeptorantagonisten (Flutamid, Bicalutamid), GnRH-Analoga (Buserelin, Goserelin, Histerelin, Leuprorelin, Triptorelin), GnRH-Antagonisten (Abarelix, Degarelix) und Orchidektomie. Eine medikamentöse oder chirurgische Kastration führt zu einer Testosteronspiegelsenkung auf das sogenannte Kastrationsniveau (unter 0,2–0,5 ng/ml Testosteron), die Androgenproduktion in der Nebenniere bleibt jedoch erhalten. Die Möglichkeiten der kombinierten Hormon-Therapie mit Chemotherapie - Docetaxel (Taxotere) oder mit Abirateron (Zytiga), Apalutamid (Erleada) oder Enzalutamid (Xtandi) haben die Erstlinienbehandlung des metastasierten, hormonsensitiven Prostatakarzinoms bei Erstdiagnose grundlegend verändert.

Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms
Kastrationsresistenz; Serumtestosteron <50ng/dl bei gleichzeitiger biochemischer (drei aufeinanderfolgende PSA-Anstiege mit einwöchigem Abstand, die zwei Anstiege um 50 % über Nadir ergeben, und ein PSA-Spiegel >2 ng/mL) oderradiologischer Progression. PSA Erhöhung kann durchaus eine Folge des Flare-up-Phänomens sein und korreliert nicht immer mit einem radiologischen Progress. Die in Europa zugelassene Substanzen sind: Docetaxel (Taxotere), Cabazitaxel (Jevtana), Abirateron (Zytiga), Enzalutamid (Xtandi) und Radium 223 (Xofigo). Darolutamid (Nubeqa) ist aktuell für nicht metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom zugelassen. In der letzten Dekade wurde eine Reihe neuer Medikamente getestet, die derzeit in die onkologische Routine integriert werden. Die Therapielandschaft entwickelt sich rasch. Es ist realistisch zu erwarten, dass weitere Substanzen die Zulassung für Mono-/Kombinationstherapie in den nächsten Jahren bekommen werden. Das Fortschreiten einer metastasierten Erkrankung beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom wird als Kontinuum gesehen. Die komplexe Behandlung dieser Patienten sowie die Therapiesequenzierung bei bekannter Kreuzresistenz ist eine palliative Therapieentscheidung, die interdisziplinär getroffen werden sollte.

Nachsorge:
Die erste PSA Kontrolle soll ca. 6 Wochen nach der radikalen Prostatektomie erfolgen. Dann wird der niedrigste Wert (Nadir) festgestellt. Eine zweimalige PSA Erhöhung auf >0,2ng/ml ist mit einem Rezidiv verbunden. Von einem Rückfall (Rezidiv) nach Strahlentherapie spricht man, wenn zweimal hintereinander PSA-Werte gemessen wurden, die um mehr als 2 ng/ml über dem tiefsten Wert liegen, der nach der Bestrahlung gemessen wurde. In diesen Fällen ist die sogenannte „Salvage“ oder Rettungstherapie eine Option.

Epidemiologie
Ca. 95% alle Tumoren sind Urothelkarzinome der Harnblase. Seltene Karzinome der Harnblase sind Plattenepithelkarzinome (ca. 2%) und Adenokarzinome (ca. 1%). Die restlichen 2% werden von Urachuskarzinome, kleinzellige Karzinome, Lymphome, Phäochromozytome, Rhabdomyosarkome und Keimzelltumore ausgemacht. Das Urothelkarzinom der Harnblase hat in den EU-Länder eine Inzidenz (Neuerkrankungsrate) von 19,1/100 000 Einwohner für Männer und 4,0/100 000 für Frauen. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bei 73-75 Jahre. Etwa 75% aller Erstdiagnosen sind oberflächliche, nicht-muskelinvasive Urothelkarzinome.

Ätiologie und Risikofaktoren
Ungefähr die Hälfte aller Urothelkarzinome sind auf das Rauchen zurückzuführen. Des Weiteren ist eine Exposition durch aromatische Amine (wie z. B. bei Chemiarbeitern (Benzin), Lackierer, Frisör und Zahntechniker) ein Risikofaktor für die Blasenkarzinomentwicklung (ca. 10%). Eine genetische Prädisposition könnte bis heute nicht ausreichend belegt werden. Strahlentherapien im Umfeld der Blase (z.B. bei einem Prostatakarzinom oder Cervixkarzinom) erhöhen ebenso das Risiko für die Entwicklung eines Urothelkarzinoms. Das Medikament Cyclophosphamid kann zudem auch Ursache eines Harnblasenkarzinom sein.

Klinische Präsentation und Diagnostik
Eine rezidivierende schmerzlose Makrohämaturie (wiederholt blutiger Urin) ist üblicherweise das erste Symptom eines Urothelkarzinoms. Seltener können irritative Miktionsbeschwerden (Harndrang, schmerzhafte und häufige Blasenentleerung) auf ein bösarigen Prozess in der Blase hinweisen. Die Blasenspiegelung (Zystoskopie) ist die wichtigste Untersuchung für die diagnostische Feststellung eins Harnblasenkarzinoms Urin-Marker haben aktuell keinen, oder nur sehr geringen Stellenwert in der Diagnostik des Blasenkarzinoms. Zusätzlich zu den oben erwähnten Untersuchungen des unteren Harntraktes sollte ebenso eine Ultraschalluntersuchugn des oberen Harntraktes durchgeführt werden. Unter Umständen kann, vor der Entfernung des Tumors, ein CT-Abdomen mit einer Kontrastmittel-Darstellung des oberen Harntraktes nötig werden.

Therapie des nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase
Die transurethrale Resektion der Harnblase (TUR-B) ist die Therapie der ersten Wahl bei V.a. Urothelkarzinom der Harnblase. Hier wird durch ein minimalinvasives Operationsverfahren durch die Harnröhre der Tumor abgetragen und das Gewebe zur weiteren Untersuchung gewonnen. Das Gewebe wird Untersucht und der Tumor nach Tiefenwachstum, Differenzierung und Aggressivität beurteilt. Je nachdem wie tief und aggressiv der Tumor ist, kann von einer Nachbehandlung abgesehen werden, und nur regelmäßige Blasenspiegelungen nötig werden (bei oberflächlichen pTa, low grade Tumoren) bis hin eine erneute operative Entfernung des Gewebes (Nachresektion) oder eine Instillationstherapie mittels Mitomycin (MMC) oder BCG (pTa-T1, high grade) nötig werden. Bei bestimmten Konstellationen (das gesamte Krebsgewebe bei der ersten TUR wurde nicht entfernt, kein Muskelschicht in der Pathologie, bei T1 Tumoren) ist das Risiko für ein Rezidiv oder einen frühen Progress deutlich erhöht, daher ist in diesem Fall immer eine Nachresektion der Blase indiziert. 

Nachsorge
Unabhängig des Stadiums ist eine Nachsorge durch regelmäßige Blasenspiegelungen indiziert. Die Häufigkeit sowie die Gesamtdauer der Untersuchung werden durch die Risiko-Einteilung des Tumors bestimmt. Ebenso ist die Notwendigkeit einer Instillationstherapie vom Risikoprofil des Tumors abhängig. Eine Mitomycin Instillationsthrapie soll nicht länger als 12 Monate gegeben werden, eine BCG Therapie kann bis 3 Jahre gegeben werden. Soll ein Rezidiv während einer Instillationstherapie festgestellt werden, muss die laufende Therapie umgestellt werden.

Therapie des muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase
Sollte sich nach der initialen TUR-B feststellen, dass ein muskelinvasives Urothelkarzinom vorliegt, wird zunächst ein Staging durchgeführt. Hier wird festgestellt was für eine Ausbreitung der Tumor hat, ob Lymphknoten betroffen sind, und ob Metastasen (z.B. Leber, Lungen, Knochen) vorhanden sind. Dieses Staging erfolgt mittels CT oder MRT, wobei hier der komplette Harntrakt dargestellt wird, um einen Tumorleiden des oberen Harntraktes auszuschließen. Die komplette Entfernung der Blase (radikale Cystektomie) bleibt weiterhin der Goldstandard in der Therapie eines muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase. Ob eine neoadjuvante (vor der Blasenentfernung) Chemotherapie oder Radiotherapie indiziert ist, wird individuell entschieden. Bei der radikalen Cystektomie werden die Blase und die umliegende Lymphknoten entfernt. Beim Mann wird zusätzlich die Prostata entfernt, bei der Frau ein Teil der Scheidenvorderwand, Gebärmutter und wahlweise die Eierstöcke. Die Urinableitung kann mittels einer Neoblase, Pouch, Ileumconduit oder Harnleiterhautfistel durchgeführt werden. Welches Verfahren gewählt wird ist abhängig von individuellen Faktoren des Patienten, wie z.B. Alter, Komorbiditäten, Gesundheitszustand und Wünschen, und wird mit dem Patienten ausführlich diskutiert. Für Tumore oder Patienten, bei dem eine operative Therapie nicht zu empfehlen ist, kommen alternativ eine erneute, ausgedehnte TUR-B, eine Radiotherapie, eine Chemotherapie, häufig als Kombination aller 3 Modalitäten im Sinne einer multimodalen blasenerhaltenden Therapie in Frage.

Nachsorge
Die Nachsorge wird in der Regel mittels Bildgebung (CT) durchgeführt. Häufige Schemata bestehen aus CT-Untersuchungen alle 6 Monaten für 3 Jahren, danach jährlich.

Therapie des metastasierten muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase
Ca. 50 % aller Patienten mit einem muskelinvasiven Urothelkarzinom der Harnblase entwickeln im Verlauf ein Rezidiv. Bei geeigneten Patienten kann eine Chemotherapie vor der Operation (Neoadjuvant) emfohlen werden. Vor- (bessere Verträglichkeit, geringer Mikrometasasenlast) sowie Nachteile (Operation um ca. 2-3 Monate verschoben) sollen ausführlich mit den Patienten besprochen werden. Ein Drittel im Sinne eines Lokalrezidives, der Rest im Sinne einer metastatischen Erkrankung. Abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten sowie von Nierenwerten wird in dem Fall in der Regel eine Cisplatin-haltige Chemotherapie empfohlen. Alternativ können andere Substanzen (methotrexat, vinblastin, adriamycin, paclitaxel) angeboten werden. Für Patienten für die eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht in Frage kommt, werden Chemotherapie-Schemata mit Carboplatin häufig verwendet, aber auch die Immunotherapie mit Immun Checkpoint Inhibitoren (pembrolizumab, atezolizumab sowie durvalumab und nivlumab) falls eine PD L1 Positivität besteht. Für Patienten bei denen einen Rezidiv nach Chemotherapie oder einen Progress unter Chemotherapie aufgetreten ist, wird eine Therapie mittels PD-1 bzw. PDL-1 Inhibitoren empfohlen. Bei ausgewählten Fällen oder in Rahmen einer Studie können kombinierten Immunochemotherapien in Betracht gezogen werden. Für eine Erhaltungstherapie nach platinhaltiger Therapie kann avelumab verabreicht werden. 

Epidemiologie
In der europäischen Krebsstatistik steht das Nierenzellkarzinom auf Platz 10 und macht damit 3% aller bösartigen Tumorekrankungen aus. Von allen urologischen Karzinomen stellt es die dritthäufigste Entität dar. Die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung eines NZK steigt mit dem Alter an, ein Häufigkeits-Gipfel besteht zwischen dem 68.-72. Lebensjahr. Männer sind häufiger betroffen als Frauen (im Verhältniss 3:2). Die 10-Jahres-Sterblichkeits- und Überlebensraten nach Diagnose sind jedoch für das weibliche und männliche Geschlecht in etwa gleich. In Deutschland sterben ungefähr 5.000 Menschen jährlich an einem NZK.

Atiologie und Risikofaktoren
Diverse Risikofaktoren können die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines NZK begünstigen. Hierzu zählen zum einen die Exposition mit karzinogenen (krebserregenden) Substanzen, wie durch Rauchen und den Genuss von Kautabak oder durch die berufliche Exposition mit Teer oder Holzschutzmitteln. Dies sollte bei der Anamnese, insbesondere hinsichtlich einer möglichen Anerkennung als Berufskrankheit, berücksichtigt werden. Zum Anderen scheinen bestimmte Vorerkrankungen wie eine arterielle Hypertonie (Bluthochdruck), schwere Niereninsuffizienz (unzureichende Nierenfunktion) oder Adipositas (starkes Übergewicht) die Entstehung des NZK positiv zu begünstigen. Es kann außerdem eine familiäre Häufung des NZK beobachtet werden. Erstgradige Verwandte von NZK-Patienten haben ein doppelt so hohes Risiko im Laufe ihres Lebens ebenfalls an einem Solchen zu erkranken.

Dies konnte in vielen Fällen auf bestimmte Mutationen (Genvariationen) zurückgeführt werden, welche an die nächste Generation vererbt werden können. Hierzu zählen beispielsweise Mutationen in Tumorsuppressorgen VHL (von Hippel-Lindau-Krankheit) oder im Protookogen MET (Herditäres papilläres NZK). Mit Hilfe der makro- und mikroskopischen Beurteilung von (entferntem) Tumorgewebe können Tumore genauer bestimmt und somit hinsichtlich ihrer Beschaffenheit und Ausdehnung beurteilt werden. Klassifikation: Die Klassifikation unterteilt das NZK in verschiedenen Subtypen, die sich einerseits in ihrem mikroskopischen Aussehen (zum Beispiel Anfärbverhalten) unterscheiden, jedoch auch in ihrer Entstehung und ihrem therapeutischen Ansprechen. Man differenziert beispielsweise zwischen dem klarzelligen (mit 80-90%% dem häufigesten), papillären (mit 10-15% dem 2-häufigsten) und chromophoben (4-5%). Subtypen. In abnehmender Häufigkeit metastasiert das NZK in Lunge, Weichteile, sowie in Knochen, Leber und ins ZNS (zentrale Nervensystem).

Klinik und Diagnostik
Häufig treten keine Symptome auf und das NZK wird als Zufallsbefund im Rahmen einer Diagnostik von anderen Erkrankungen entdeckt. Mögliche Beschwerden, welche typisch sind, sind eine schmerzlose Hämaturie (Blut im Urin, ggf nur mikroskopisch= Mikrohämaturie), Flankenschmerz oder sogar ein tastbarer Tumor. Teilweise produzieren NZK Hormone, die wiederum spezifische Symptome (z.B. Polyglobulie, Thrombozytose, Lebenfunktionseinschränkungen, Cushing-Syndrom, Hyperkalzämie) verursachen können. Dieses Phänomen nennt man paraneoplastisches Syndrom und es tritt in circa 30% der symtomatischen NZKs auf. Durch Untersuchungen des Urins können Mikrohämaturie und dysplastische (missgebildete/entartete) Zellen nachgewiesen werden und einen Karzinom-Verdacht erhärten. Im Blut können über die Bestimmung von Retentionsparameter (Kreatinin, GRF) Rückschlüsse auf die Nierenfunktion gezogen werden. Außerdem können Kalzium- oder Leberwerte Hinweise für das Vorliegen eines paraneoplastisches Syndrom liefern. Tumormarker für die Früherkennung des NZK oder als Verlaufskontrolle sind bisher nicht bekannt. Durch eine Ultraschall -Untersuchung (Sonographie) der Nieren, wird häufig der erste Verdacht auf ein NZK gestellt. Auch kann hierdurch bereits eine Aussage über die Lokalisation und Ausdehnung innerhalb der Niere(n) getroffen werden. Eine dopplersonographische Untersuchung kann Hinweise auf eine mögliche Hohlveneninfitration geben. Dies kann jedoch keine Schnittbildgebung mittels Computer-Tomographie (CT) oder Magnetresonanz-Tomographie (MRT) - zur genauen Therapieplanung (potentieller Organerhalt, Zugangswege, Nierenfunktion) bzw. Staging (Fernmetstasen, Ausbreitung, Hohlveneninfiltation, Lymphknotenstatus) - ersetzten. Ein Kontrastmittel- CT (mit früharterieller und venöser Phase) gilt hierfür als Mittel der Wahl und sollte den Bereich von Leberkuppe bis zur Symphyse darstellen. Ein MRT ist indiziert, sollten Kontraindiaktionen für ein CT, wie Kontrastmittelallergie oder Niereninsuffizienz, bestehen. Weiterhin ist ein MRT bei Verdacht auf Venen- / Cava-Beteiligung von Vorteil. Die konkrete Suche nach Metastase, zum Beispiel mittels CT-Thorax (Brustkorb), wird bei asymptomatischen Patienten nur bei malignen Tumoren über 3 cm empfohlen. Eine Bildgebung für ossäre Metastasen ist nur bei klinischem Verdacht nötig. Auch ein Schädel-MRT ist nur indiziert, wenn Symptome auf eine ZNS-Metastasierung hinweisen.

Therapie des lokal begrenzten NZK
Generell sollte beim lokalisierten Nierenzellkarzinom eine chirurgische Sanierung erfolgen. Als Zugangswege kommen entweder ein transperitonealer (Rippenbogenrandschnitt), ein lumbaler (schräger Flankenschnitt zwischen 11-12 Rippe) oder thorakoabdominaler Zugang (Oberbauchschnitt, beginnend über dem 7.Zwischenrippenraum) in Frage. Wenn Nierengewebe erhalten werden kann, sollte dies immer angestrebt werden. Insbesondere bei T1-Tumoren konnte in Studien nach Teilnephrektomien eine bessere Überlebensrate nachgewiesen werden. Entscheidend ist hier immer eine R0-Resektion, was bedeutet, dass der Tumor im Gesunden entfernt wird und der Absetzungsrand frei von Krebszellen ist (R0). Bei einem R1-Status kommt es in 16% der Fälle zu lokalen Rezidiven, in Vergleich zu 3% bei tumorfreien Präparaträndern.

Ob die Niere im Ganzen (Nephrektomie) oder nur ein Teil (partielle Nephrektomie oder Niereteilresektion) entfernt wird, hängt von der Tumor-Größe, der Funktion der (Gegen-)Niere, sowie von der Lage des Tumors ab. Situationen in denen unabhängig der Resektabilität eine Indikation zur Teilnephrektomie besteht ist eine Niereninsuffizienz, bzw. die drohende Niereninsuffizienz bei Nephrektomie einer Seite. Auch eine Einzelniere kann ebenfalls nicht im Ganzen entfernt werden und ein Organerhalt muss angestrebt werden. Liegt ein NZK in beiden Nieren vor, muss zur Vermeidung einer Dialysepflicht meist beidseits organerhaltend operiert werden. Das parallele Auftreten eines NZK in beiden Nieren ist selten und meist verbunden mit einer genetischen Prädisposition. Für eine standardisierte Selektion potentieller Tumore, welche für eine Nierenteilresektion geeignet sind, wurden zwei ähnliche Scoring-Systeme entwickelt - der Padua-, sowie der Renal-Nephrometry-Score – welche eine Aussage über postoperative Komplikationsrisiken nach Nierenteilresektion treffen sollen. Anhand der folgenden anatomischen Kriterien eines vorliegenden Tumors, werden jeweils 1-3 Punkte zugeordnet: longitudinales Lokalisation in der Niere (an den Polen;Mitte) , exophytisches Wachstum(>50%;<50%; endophytisch), renaler Rand (lateral; medial), Involvierung des Sinus (ja;nein), Involvierung der ableitenden Harnwege, Tumorgröße. Die Summer dieser Punkte teilt dem Patienten ein niederiges, moderates oder hohes Risiko zu.Wichtig ist jedoch, dass trotz präoperativer Einschätzungshilfen, erst intraoperativ endgütig die Umsetzbarkeit einer Teilnephrektomie festgestellt werden kann. Die Entscheidung ob offen oder laparoskopisch operiert wird, sollte je nach technischer Expertise des jeweiligen Operateurs entschieden werden. Es wurden keine Unterschiede bezüglich des Gesamt- und tumorspezifischen Überleben nachgewiesen. Der intraoperative Blutverlust beim laparoskopischen Vorgehen scheint etwas geringer und der stationäre Aufenthalt kürzer als bei offener Operation zu sein. Die minimalinvasive Technik scheint jedoch im Rahmen von Teilnephrektomien etwas längere intraopertiven Ischämiezeiten (Dauer der unterbundenen Blutzufuhr) aufzuweisen. Eine systematische oder Lymphadenektomie (Lymphknotenentfernung) sollte bei auffälliger Bildgebung oder verdächtigem intraoperativen Befund erfolgen. Auch die Entfernung der Nebenniere (Adrenalektomie) sollte nicht regelhaft durchgeführt werden, sondern nur bei Nachweis einer Infiltration dieser erfolgen.

Neo-/adjuvante Therapie
Unter (neo)adjuvanter Therapie versteht man im Allgemeinen ergänzende therapeutische Ansätze, welche entweder vor (=neoadjuvant), oder nach (adjuvant) der chirurgischen Sanierung erfolgen. Für beide Ansätze gibt es bisher für das NZK keine gute Studienlage oder konkrete Therapieschemata, weshalb sie nur in Rahmen von Studien durchgeführt werden sollen. In der nicht-metastasierten Situation gilt jedoch die Empfehlung vor der Primärtumorresektion von einer neoadjuvante Therapie abzusehen.

Therapie des metastasierten NZK oder des lokal fortgeschrittenen NZK
Klinisch positive Lymphknoten sollten immer entfernt werden. Eine augedehnte Lymphadenektomie ist umstritten, und scheint nicht mit einem Überlebensvorteil assoziert zu sein. Ein typischer Fall des lokal fortgeschrittenen NZKs, ist das Hineinreichen des Tumors (sogenannter Zapfen) in die untere Hohlvene. Liegt keine Fernmetastsierung vor, gibt es eine starke Empfehlung der radikalen Entfernung des Tumors samt Zapfens.Bei Patienten mit Fernetastasen, die sich in einem guten Allgemeinzustand befinden (Performance Status (ECOG 0-1)) besteht die Indikation den Primärtumor operativ zu entfernen. Vorteil hiervon ist einerseits die Tumorzellast zu reduzieren (Zytoreduktion) und lokale Beschwerden zu verbessern. Solitäre (einzelne) Fernmetastasen, beispielsweise in der Leber, sollten lokal therapiert werden. Wenn eine komplette Resektabilität abzusehen ist, sollten sie operativ entfernt werden. Dem zytoreduktivem Ansatz folgt immer eine systemische Therapie. Die klassische Chemotherapie hat in der Behandlung des (metastasierten) Nierenzellkarzinoms eine geringe Bedeutung. Dies liegt daran, dass –insbesondere das klarzellige- Nierenzellkarzinom ein bestimmtes Protein (P-Glykoprotein) exprimiert, das Fremdstoffe aus der Zelle pumpt und dadurch nahezu resistent gegen die gängigen Substanzen ist. Daher wird beim NZK die systemische Therapie mit neueren Substanzen durchgeführt, welche direkt an der Signaltransduktion der Zellen angreifen. Diese systemische Therapie kommt bei Patienten mit fortgeschrittenem lokalen und/oder metastasiertem Karzinom zum Einsatz. Für die Empfehlung einer Erst- und Zweitlinientherapie werden die Patienten anhand negativ prognostischer Faktoren in drei Gruppen (geringes, mittleres, hohes Risiko) eingeteilt. Hierfür verwendet man MSKCC-Kriterien oder die neueren IMDC-Kriterien, welche eine Aussage über die Prognose (Mittleres Überleben) des metastasierten NZK unter Immuntherapie bzw. unter Kinasenhemmern und Checkpoint-Inhibitoren trifft. Die negative Faktoren (nach IMDC) sind ein Karnofsky–Index <80, zeitlicher Abstand zwischen Diagnose und Therapiebeginn <12Monate, korrigiertes Serumcalcium >10mg/dl, erhöhte Thrombozyten-& Neurophile Granulozytenwerte.

Empfohlen wird bei einem niedrigen Risiko eine Erstlinientherapie mit Immuncheckpointinhibitoren (Pembrolizumab+Axitinib), als Alternative bei Unverträglichkeit Tyrosinkinase-Inhibitoren (Sunitinib, Pazopanib). Bei mittleren oder hohem Risiko kommen zusätzlich als Erstlinien-Therapie humaner monoklonaler Antikörper(Ipilimumab+Nivolumab) sowie bei Unverträglichkeit Cabozantinib in Frage. In der Zweitlinientherapie soll nach Versagen von Tyrosinkinase-Inhibitoren eine Therapie mit Cabozantinib oder Nivolumab erfolgen, Alternativ Axitinib. Nach erfolgloser Immuntherapie wird wiederum eine VEGF-Inhibitor basierte Therapie (bsp.Bevacizumab) empfohlen. Der mTOR-Inhibitor Everolimus gilt bei VEGF refraktären Verlauf als therapeutische Option, ebenso wie mittels Cabozantinib (Tyrosin-kinaseinhibitors ) erfolgen. Die Kryoablation und Radiofrequenzablation sind sogenannte ablative Verfahren, welche bei Patienten mit kleinen Nierentumoren und hoher Komorbidität und/oder begrenzter Lebenserwartung erwogen werden können. Allerdings ist hierzu die Datenlage bezüglich Langzeitergebnisse sehr schwach. Bei beiden Methoden wird – entweder durch Kälte oder durch die Zufuhr von hoher Hitze – eine Tumornekrose (Untergang der Tumorzellen) erwirkt. Vor Einsatz dieser ablativen Verfahren wird empfohlen eine perkutane Nierentumorbiopsie durchzuführen.

Nachsorge
Für das NZK gibt es derzeit keinen evidenz basierten Standard für die Nachsorge nach erfolgter kurrativer Therapie. Ziel einer solchen ist die Früherkennung von Rezidiven. Zur Abschätzung wie engmaschig Bildgebungen(CT/Ultraaschall), ggf. Blutuntersuchungen, erfolgen sollten, kann ein „Scoring-System“ herangezogen werden (SSIGN-score). Dieses evaluiert die Metastasierungswahrscheinlichkeit und teilt die Patienten in Risikogruppen ein. Insbesondere Patienten mit einem Tumor <7cm, sowie solche bei denen der Tumor ohne Nachweis von tumorzellfreien Schnitträndern entfernt wurde, bedürfen einer engmaschigen Kontrolle.

Palliative Therapie
Der palliative Therapieansatz soll insbesondere die Lebensqualität des Patienten erhalten. Hierfür kann beispielsweise bei schmerzhaften Knochenmetastasen eine Bestrahlung dieser erfolgen. Weitere Möglichkeiten sind die medikamentöse Gabe von Bisphosphonaten oder die operative Stabilisierung der Knochen/Wirbel. Auch bei Hirnmetastasen kann eine gezielte Bestrahlung der Herde Symptombesserung erwirken. Zusätzlich ist die Gabe von Kortikoiden indiziert.

Bezogen auf den Primarius (das NZK), kann bei starker Tumorblutung (Hb-Relevanz) oder Flankenschmerzen eine Nierenteilresektion oder Embolisation (Verschluss von Tumorgefäßen) erwogen werden.

Epidemiologie
Hodenkrebs ist die häufigste solide Krebserkrankung des jungen Mannes im Alter von 25-45 Jahren mit einem mittleren Erkrankungsalter von 37 Jahren. Hodenkrebs macht ca. 1-2% der Gesamt-Tumore in Männern aus und ist damit sehr selten. In Deutschland erkranken aktuell ca. 10 von 100.000 Männern. Da diese Erkrankung selbst in fortgeschrittenem Stadium häufig geheilt werden kann, ist der Hodenkrebs eine ausgesprochen seltene Todesursache (5-Jahresüberlebensrate von 97%, Mortalität 0,3% (157 Sterbefälle) in Deutschland 2017) und hat selbst im metastasierten Stadium meist eine gute Prognose. Viele Tumore werden im Anfangsstadium bereits diagnostiziert. In den letzten 10 Jahren wurde in Europa und Amerika eine zunehmende Erkrankungsrate festgestellt. Die Ursache des Anstiegs ist noch nicht abschließend geklärt.

Ätiologie und Risikofaktoren
Als wichtigster Risikofaktor zur Entwicklung eines Hodentumors gilt die Hodendystrophie (Lageanomalie des Hodens). Die Ursache ist ein Maldescensus testis (Hodenhochstand), der nicht komplette Abstieg des Hodens in das Skrotum. Der Hoden ist dabei entlang des physiologischen Deszensuswegs verblieben oder wandert dahin zurück und kommt nicht endgültig im Hodensack zum Liegen. Das Risiko an einem Hodentumor zu erkranken ist bei einem nicht normal deszendierten Hoden 10-20mal größer. Hiervon ist ein Pendelhoden abzugrenzen, bei dem das Risiko nicht erhöht ist. Beim Pendelhoden liegt der Hoden durch einen verstärkten Kremasterreflex häufig im Leistenkanal und damit nicht dauerhaft im Skrotalfach. Weitere Risikofaktoren sind Hypospadien (Harnröhrenmündungsanomalie), verminderte Spermatogenese (Infertilität) sowie eine familiäre Vorbelastung in Form von der Erkrankung eines erstgradig Verwandten. Die Diagnose des Hodentumors des Vaters erhöht das Risiko auf ein Doppeltes, des Bruders um das Vierfache, eines Zwillingsbruders um das Zwanzigfache. Histologisch wird zwischen Keimzelltumoren und Nicht-Keimzelltumoren unterschieden, wobei Keimzelltumore 90-95% aller Hodentumore ausmachen. Keimzelltumore entstehen aufgrund einer Entartung von den Keimzellen der Hoden. Vor allem aufgrund des Weiteren therapeutischen Vorgehens differenziert man hier zwischen Seminomen (entartete Samenzellen) und Nicht-Seminomen (alle anderen, auch Mischtumore). Seminome sind mit 60% etwas häufiger als Nicht-Seminome und haben im Vergleich zu Nicht-Seminomen insgesamt eine bessere Prognose, da sie weniger zur Metastasierung neigen. Nicht-Seminome setzen sich vor allem aus vier Gewebetypen zusammen: dem Embryonalzell-, dem Dottersack- und dem Chorionkarzinom sowie dem Teratom. Sie treten meist vor dem 30. Lebensjahr auf.

Zu den Nicht-Keimzelltumoren zählen Testosteron produzierende, von Stützzellen ausgehende Sertoli- und Leydig Hodentumoren. Von diesen sind lediglich jeweils 10% der Tumore bösartig. Metastasen im Hoden, sowie Lymphome gehören ebenfalls zu den Nicht-Keimzelltumoren.

Früherkennung
Ein Screening existiert für den Hodenkrebs nicht. Ein Mehrwert von Screenings in Form von regelmäßigen Ultraschalluntersuchungen von Hodentumoren konnte aufgrund der geringen Neuerkrankungen (Inzidenz) nicht bewiesen werden. Männer sind angehalten sich regelmäßig selbst auf Irregularitäten in beiden Hoden abzutasten, insbesondere bei bestehenden Risikofaktoren. Durch eine neu getastete Verhärtung oder unklare Vergrößerung des Hoden fallen auch die meisten Hodentumore initial auf. Manche ergeben sich als Zufallsbefund in einer Ultraschalluntersuchung, oder aufgrund von neu aufgetretenen Symptomen durch den Tumor oder Metastasen (z.B. Gynäkomastie (Brustbildung beim Mann)).

Diagnostik
Die körperliche Untersuchung ist bei Diagnosefindung des Hodentumors die wichtigste Maßnahme. Beide Hoden werden auf Unregelmäßigkeiten und Größendifferenz untersucht. Zusätzlich sollten die Lymphknoten (axillär, inguinal, zervikal, subklavikulär, Brust- und Hodenlymphknoten) auf Verschieblichkeit, Schmerzhaftigkeit und vor allem auf Größe untersucht werden. Nach der körperlichen Untersuchung erfolgt die Abklärung beider Hoden durch Ultraschall im Seitenvergleich. Meistens präsentiert sich der Hodentumor als sonographisch gut darstellbare und zum normalen Hodenparenchym (Gewebe) abgrenzbare, lokale Gewebsveränderung. Zum Staging (Stadienbestimmung/Feststellung des Ausbreitungsgrades) sollte präoperativ oder nach Sicherung der Diagnose eine CT- oder MRT-Untersuchung von Abdomen, Thorax und Becken erfolgen. In Einzelfällen kann eine weiterführende Diagnostik erforderlich sein.

Zur Entitäts- und Prognosebestimmung werden neben der körperlichen Untersuchung und Ultraschalluntersuchung Tumormarker im Blut bestimmt (beta-hCG, AFP (alpha Fetoprotein), LDH), welche allerdings nicht immer zwangsweise auffällig sind. In 80-85% der Männer mit Nicht-Seminomen haben ein erhöhtes Serumlevel von AFP und/oder beta-hCG. In Seminomen hingegen zeigen nur 20% der Erkrankten ein erhöhtes hCG-Level. AFP ist bei Seminomen nicht erhöht. Zwischen dem 5. und 7. postoperativen Tag nach Hodenentfernung sollte eine erneute Tumormarkerbestimmung erfolgen. Diese sollten bis zur Normalisierung der Marker durchgeführt werden. Obwohl normwertige Serumlevel einen Hodentumor nicht ausschließen, weist ein erneuter Anstieg auf Metastasen hin.

Therapie
Die eigentliche Diagnosesicherung erfolgt über die Histologie des Gewebes, welches operativ gewonnen wird durch komplette Entfernung des Hodens (Radikale inguinale Orchiektomie/ Ablatio testis). Dies stellt auch gleichzeitig den ersten Behandlungsschritt des Hodentumors dar. Präoperativ sollte die Asservation des Ejakulats (Spermieneinfrierung/Kryokonservation) diskutiert werden. Diese empfiehlt sich insbesondere, falls es einen unerfüllten Kinderwunsch gibt, oder der kontralaterale Hoden stark verkleinert ist, und der Verdacht einer eingeschränkten Fertilität besteht. Im Falle einer ausgeprägten Metastasierung wird präoperativ zur Verkleinerung der Gewebemasse zudem eine Chemotherapie durchgeführt. Im Rahmen der Orchiektomie, kann auch eine Biopsie der Gegenseite entnommen werden, um den möglichen Befall des kontralateralen Hodens auszuschließen. Diese Maßnahme wird allerdings weiterhin kontrovers diskutiert. In Europa ist eine Biopsie des anderen Hodens bei Hochrisikopatienten meist empfohlen, in Nordamerika hingegen generell nicht. Als Hochrisikopatienten zählen Patienten mit einem Hodenvolumen von weniger als 12ml, Patienten jünger als 40, sowie eine positive Kryptorchismusanamnese (nicht tastbarer Hoden bei Geburt).

Je nach Tumorentität und Metastasierung kommt zur Nachbehandlung ein abwartendes Verhalten „active surveillance“, Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine Kombination von Chemo- und Strahlentherapie zum Einsatz. Bei strahlensensiblen Seminomen wird häufig eine Radiatio (Bestrahlung), bei Nichtseminomen, sowie bei fortgeschrittenen Stadien der Seminome meist ist eine Chemotherapie durchgeführt. Bei Bedarf kann eine Hodenprothese eingesetzt werden, wobei dies umstritten ist, da es hier zu Entzündungs- und Abstoßungsreaktionen kommen kann und dadurch der Verlust des kontralateralen Hodens, wenn auch selten, eine mögliche Folge ist.

Nachsorge
Neben den bereits genannten Tumormarkerbestimmungen, sollten je nach Tumorstadium und Therapiesituation, bildgebende Verfahren, sowie klinische Untersuchungen regelmäßig stattfinden. Der Nachsorgerhythmus mit einer klinischen Untersuchung erfolgt, bis auf Niedrig-Risiko-Tumoren unter Überwachung, für die ersten zwei Jahre vierteljährlich, für die darauffolgenden drei Jahre halbjährlich, und nach dem 5. Jahr lediglich einmal im Jahr. In der Gruppe der Niedrig-Risiko-Tumore wird engmaschiger, zunächst in einem 2-monatigen Abstand, nachgesorgt. Die Ultraschalluntersuchung des Hodens ist übergreifend 1x jährlich empfohlen. Erstdurchführung eines CT Abdomens (ggf. mit CT-Becken) erfolgt Stadium und Therapie abhängig nach 4, 6 oder 12 Monaten. Im Gegensatz dazu ist ein Röntgen Thorax immer nach 6 und 12 Monaten zur Nachsorge empfohlen.

Epidemiologie
Das Peniskarzinom kommt in Industriestaaten mit jährlich 1/100.000 Neuerkrankten in Europa und den USA nur selten vor. In den USA ist das Erkrankungsrisiko abhängig von ethnischer Zugehörigkeit. Am häufigsten sind weiße Hispano-Amerikaner betroffen, gefolgt von der indigenen Bevölkerung, danach folgen Afroamerikaner und mit 0,5 pro 100.000 männlichen Einwohnern kommt das Peniskarzinom unter weißen nicht-Hispano-Amerikanern am seltensten vor. In anderen Teilen der Erde gibt es jedoch deutlich mehr Neuerkrankungsfälle. In Uganda ist das Peniskarzinom beispielsweise die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung bei Männern mit über 8/100.000. Die Neuerkrankungsrate im Hinblick auf das Peniskarzinom steigt mit dem Alter an und hat ihren Gipfel zwischen 50 und 60 Jahren. Dennoch kommt es auch zu Erkrankungsfällen unter jüngeren Männern. Es gibt deutliche geographische Unterschiede sowohl innerhalb Europas (Nord-Süd-Gefälle) als auch weltweit. Das Peniskarzinom tritt häufig in Regionen auf, in denen ein vermehrtes Vorkommen des Humanen Papilloma Virus (HPV) registriert wird. In Deutschland wurde deshalb seitens der STIKO (ständige Impfkommission) eine eindeutige Empfehlung zur HPV-Impfung auch von Jungen (möglichst vor dem ersten Geschlechtsverkehr) ausgesprochen.

Ätiologie und Risikofaktoren
Zu den Risikofaktoren gehören zum einen lokale d.h. die Haut unmittelbar betreffende Faktoren. Hierzu zählen die Phimose (Vorhautverengung), die chronische Balanitis (Entzündung der Eichel), der Lichen sclerosus (fleckige, weißliche Hautveränderungen mit Vernarbung), die HPV-Infektion sowie HPV-assoziierte Hautveränderungen wie Feigwarzen (Condylomata acuminata). Zudem existieren sogenannte prämaligne Hautläsionen, die sehr häufig (1/3) zu einem invasivem Plattenepithelkarzinom entarten. Hierzu zählt die penile intraepitheliale Neoplasie (PeIN), Buschke-Löwenstein-Tumore (HPV-assoziierte massive Warzenbildung mit invasivem Wachstum), Morbus Bowen (der Schuppenflechte ähnliche Hautveränderung, jedoch lokalisiert an einer Stelle), Morbus Paget (Ekzem-ähnliche Läsion).Weitere Risikofaktoren stellen neben Noxen wie Nikotinabusus (5-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zu Nichtrauchern) und photoaktivierte Chemotherapie das Sexualverhalten betreffende Faktoren wie häufige Wechsel des Sexualpartners sowie früher Beginn der sexuellen Aktivität (3-5 fach erhöhtes Risiko) dar. Ein Zusammenhang mit einer HIV oder AIDS Erkrankung konnte nicht nachgewiesen werden.Beim Peniskarzinom handelt es sich in >95% um ein Plattenephithel-Karzinom, das jedoch in verschiedenen Varianten mit wesentlichen Unterschieden in der Prognose auftritt. Neben dem klassischen Plattenephithel-Karzinom, das 48-65% der Fälle ausmacht, gibt es einige häufigere Subtypen, die jeweils ungefähr 10% der Fälle abbilden.

Gute Prognosen mit sehr geringem oder keinem Metastasierungsrisiko haben das condylomatöse, das verruköse sowie das papilläre Plattenephithel-Karzinom. Eine schlechte Prognose mit bspw. früher Lymphknotenmetastasierung hat das basaloide sowie das warzig-basaloide Plattenephithelkarzinom. Die schlechteste Prognose hat das sarkomatoide Karzinom, das zwar eher selten vorkommt (1-3%), jedoch mit einer Mortalität von 75% einhergeht. Beim klassischen Plattenephithelkarzinom hängt die weitere Prognose von der Lokalisation, dem Staging (Tumoreindringtiefe in das Gewebe/Umgebung) und Grading (Differenzierungsgrad von 1(gut)-4(schlecht)) ab.

Diagnosesicherung
Biopsie: Verdächtige Läsionen sollten dann biopsiert werden, wenn Unsicherheit hinsichtlich der genauen Diagnose besteht. Hierbei ist zudem eine HPV-Diagnostik empfehlenswert, da 30-50% der Peniskarzinome HPV-assoziiert sind. Klinische Untersuchung: Sorgfältiges Abtasten der Leistenregion auf Lymphknotenmetastasen. Bildgebung: Bei klinisch suspekten inguinalen Lymphknoten kann mittels PET-CT (Positronenemissionstomographie) eine Lymphknotenmetastasierung in der Mehrzahl der Fälle gesichert werden.

Therapie
Das Peniskarzinom kann in 80% der Fälle geheilt werden, wenn eine frühzeitige Diagnose im lokalisierten und im Stadium der frühen regionären Lymphknotenmetastasierung erfolgt. Das Therapieziel besteht darin, den kompletten Tumor zu entfernen bei gleichzeitig größtmöglichem Organerhalt. Die Therapie erfolgt Stadien-abhängig.Nur bei einem oberflächlichen Tumor (Cis) kann eine topische Chemotherapie mittels Zytostatika bzw. Virostatika angewandt werden. Bis zu einem T1a Stadium (Infiltration des subepithelialen Bindegewebes ohne lymphovasculäre Infiltration, Grading 1-2) ist eine Lasertherapie oder ein Resurfacing der Glans (Abtragung des Glansephithels und anschließende Spalthautdeckung) noch möglich. Eine Strahlentherapie kann bei einem unter 4 cm großen Tumor bis zu einem T3 Stadium (Infiltration der Schwellkörper ohne Infiltration der Harnröhre) durchgeführt werden. Die Tumorexzision, welche zwingend ab einen T1b-Stadium (Infiltration des subepithelialen Bindegewebes mit lymphovasculärer Infiltration, Grading 3-4) erfolgen sollte, reicht von einer ausgedehnten Exzision mit Zirkumzision über eine Glansektomie mit Rekonstruktion bis zu einer kompletten Penisamputation mit der Anlage einer perinealen Urethrostomie (Boutonniere = Verlagerung des Harnröhrenausganges in die Dammregion). Zur Einhaltung eines minimalen Sicherheitsabstandes (≥ 3 mm bis zu einem T1a-Stadium, ab T1b-Stadium mindestens 1 cm) wird intraoperativ mittels Schnellschnittuntersuchung die Tumorfreiheit des Schnittrandes verifiziert. Bei einem T4-Stadium (Infiltration von Nachbarstrukturen) kann nach erfolgreicher neoadjuvanter Chemotherapie die operative Therapie erfolgen. Bei Nichtansprechen auf die Chemotherapie kann eine palliative Strahlentherapie eingeleitet werden.

Lymphknotenmanagement: Ein suffizientes Management der regionären Lymphknoten ist für das Langzeitüberleben entscheidend. Regionäre Lymphknotenrezidive führen zu einer deutlichen Verschlechterung der Prognose (5-Jahres-Überlebensrate 40%). Trotz des Risikos der Übertherapie sollte bei allen Patienten mit einem Primärtumorstadium ≥ pT1, G2 ein invasives Lymphknotenstaging angestrebt werden, da nur so ein sicherer Ausschluss von Metastasen möglich ist. Eine Schnittbildgebung wie MRT (Magnetresonanztomographie) oder CT (Computertomographie) kann das nicht leisten. Für das invasive Lymphknotenstaging können die modifizierte inguinale Lymphadenektomie (Lymphknotenentfernung der Leistenregion) und in Zentren die dynamische Sentinel-Lymphknotenbiopsie (DSNB) eingesetzt werden. Bei nicht tastbaren, klinisch unauffälligen Leisten-Lymphknoten liegt das Risiko für Lymphknotenmetastasen zwischen 10-20%. Bei klarem Überlebensvorteil bei einer sofortigen Lymphknotendiagnostik, kann eine Surveillancestrategie (engmaschige Überwachung/ Kontrolluntersuchungen) nur für Patienten mit sehr guter Compliance und Niedrigrisikotumoren (pTcis, pTa, pT1aG1) in Frage kommen.

Bei tastbar vergrößerten und verschieblichen Leisten-Lymphknoten liegt die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung bei deutlich über 50%. Hier kann mittels Feinnadelbiopsie bzw. Exzisionsbiopsie mit Schnellschnittuntersuchung die Diagnosesicherung erfolgen und bei Nachweis einer Metastasierung eine radikale inguinale Lymphadenektomie angeschlossen werden. Bei fehlendem Nachweis ist wiederum die modifizierte inguinale Lymphadenektomie durchzuführen. Bei fixierten/exulzerierten Leisten-Lymphknoten ist eine Komplettresektion der Metastasen in den meisten Fällen primär nicht möglich. Bei Patienten, die auf eine neoadjuvante Chemotherapie ansprachen und anschließend einer radikalen inguinalen Lymphadenektomie unterzogen wurden, konnte allerdings eine Verbesserung des Überlebens nachgewiesen werden. Bei histologischem Nachweis von ≥ 2 befallenen Lymphknoten der gleichen Leiste oder einer Kapselüberschreitung im Lymphknoten wird eine pelvine Lymphadenektomie (Lymphknotenentfernung im Beckenbereich) dieser Seite empfohlen. Bei Vorliegen von multiplen (>2) oder bilateralen inguinalen Lymphknotenmetastasen (pN2) sowie Nachweis von pelvinen Lymphknotenmetastasen oder Kapselüberschreitung inguinaler Lymphknotenmetastasen (pN3) wird eine anschließende (adjuvante) Chemotherapie empfohlen (3-4 Zyklen Cisplatin/Taxan/5-Fluorouracil oder Ifosfamid).

Nachsorge
Die Nachsorge sollte mindestens über 5 Jahre erfolgen. In den ersten 2 Jahren sind vierteljährliche Kontrollen notwendig, die eine körperliche Untersuchung des äußeren Genitales und der Leistenregion sowie eine Leistensonographie umfassen. Nach topischer Chemotherapie oder Lasertherapie sollten Re-Biopsien erfolgen. Optional kann eine Feinnadelpunktion der Lymphknoten bzw. eine Schnittbilddiagnostik mittels MRT durchgeführt werden. Im 3.-5. Nachsorgejahr werden bei Organerhalt bzw. bei initialer Lymphknotenmetastasierung sowie bei initialem Verzicht auf eine invasive Lymphknotendiagnostik im Sinne einer Surveillance-Strategie halbjährliche Kontrollen empfohlen. Nach Penisamputation und initialem Ausschluss von Lymphknotenmetastasen werden im 3.-5. Nachsorgejahr jährliche Kontrollen als ausreichend erachtet. Darüber hinaus sollte der Patient zur gelegentlichen Selbstuntersuchung motiviert werden.

Epidemiologie
Das Harnröhrenkarzinom macht nur 0,3% aller Krebserkrankungen aus und ist damit sehr seltener maligner Tumor (1,5 Personen/ 1 Mio. Einwohner). Männer sind ca. drei Mal so häufig davon betroffen als Frauen. Die höchste Inzidenz (Neuerkrankungsrate) ist bei über 75-Jährigen. Bei dem Harnröhrenkarzinom unterscheidet man je Lokalisation der Erstmanifestation in primäre, in der Harnröhre entstandenen und sogenannte sekundäre Harnröhrenkarzinome, welche nach Diagnose oder Therapie eines anderen Urothelkarzinoms (der Harnblase oder des oberen Harntrakts) entstehen. Die Hälfte aller Fälle wird im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert.

Ätiologie und Risikofaktoren
Die genaue Ursache der Entstehung eines Harnröhrenkarzinoms ist unklar. Man geht davon aus, dass chronische Entzündungen, intermittierender Selbstkatheterismus, Infektionen mit HPV und andere Geschlechtskrankheiten oder auch zunächst gutartige Veränderungen der Urethra (Divertikel, Karunkel, Papillome) Risikofaktoren sind. Verletzungen der Harnröhre im Rahmen von Sexualpraktiken sind auch mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko assoziiert. Beim Mann fällt auf, dass viele Patienten (24-76%) vor der Diagnose eine Harnröhrenstriktur hatten.

Bei sekundären Harnröhrenkarzinomen ist das Harnblasenkarzinom der größte Risikofaktor ein Urethrakarzinom zu entwickeln. Circa 10% aller entwickeln nach Zystektomie ein Harnröhrenkarzinom. Die anatomischen Unterschiede der Harnröhre ergibt geschlechtsspezifische Unterschiede in der Häufigkeit, Diagnostik und Therapie des Harnröhrenkarzinoms. Ein Unterschied betrifft die Länge der Harnröhre, die des Mannes ist ca. 20-25cm, die der Frau ca. 4-5cm lang. Frauen leiden aufgrund der deutlich kürzeren Harnröhre häufiger an Harnwegsinfekten. Die Wahrscheinlichkeit eines tastbaren Tumors ist hierdurch auch höher als beim Mann. Histologisch unterscheidet man beim Harnröhrenkarzinom zwischen Urothel- (ca. 78%), Platten- (12%) und Adenokarzinom (5%). Sehr selten liegt ein malignes Melanom vor. Alle Karzinome metastasieren (Tochtergeschwulste) meist zunächst lymphogen. Beim Mann wird je nach Lage in der Urethra in bulbäre, penile und prostatische Karzinome unterschieden, was für die Therapie und Metastasierung relevant ist. Mehr als die Hälfte aller Karzinome der männlichen Urethra wird in der bulbomembranösen Harnröhre diagnostiziert.

Klinik und Diagnostik
Die meisten Harnröhrenkarzinome fallen durch sichtbares oder nichtsichtbares Blut im Urin auf (Hämaturie). Ab einer gewissen Größe kann der Tumor dysurische Beschwerden (vermehrtes Wasserlassen, abgeschwächter Harnstrahl, Schmerzen) bis hin zu einem Harnverhalt (kein Wasserlassen mehr möglich) verursachen. Manchmal kann das Karzinom als Tumor oder Verhärtung getastet oder sogar makroskopisch als Vorwölbung gesehen werden, vor allem wenn sich dieser nahe an der Harnröhrenmündung befindet. Bei der Verdachtsdiagnose eines Harnröhrenkarzinoms erfolgt nach ausführlicher Anamnese zunächst die körperliche Untersuchung, welche neben dem Abtasten des Genitalbereichs, auch das Abtasten der Lymphknoten umfasst. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch eine Urethroskopie (Harnröhrenspiegelung), meist mit kompletter Abtragung oder zumindest einer Probeexzision des Tumors. Sie gibt zudem Aufschluss über die Ausbreitung (Tiefe) und Größe des Tumors. Eine Urinzytologie kann im Rahmen dessen zudem erfolgen. Die Sensivität (Erkennungsrate einer Erkrankung durch den jeweiligen Test als solche erkannt werden) dieser Diagnostik variiert jedoch je nach Karzinomtyp und Geschlecht sehr stark (50-80%). Zur Evaluation des Stadiums (Staging) wird die Primärdiagnostik durch eine CT-Untersuchung von Abdomen, Becken mit Spätbildern der ableitenden Harnwege und Thorax (ggf. nur Röntgen-Thorax) ergänzt.

Therapie
Der erste therapeutische Schritt ist die Entfernung des Tumors. Je nach Größe, Ausmaß und Metastasierung des Tumors dies kann von recht gut durchführbaren Exzisionen bei oberflächlichen Harnröhrenmündungsnahen Tumoren bis hin zu aufwendigen Eingriffen mit kompletter Harnröhrenentfernung mit ggf. Organentfernung (Blase, Penis) mit rekonstruktiven Operationen bei proximalen (Harnblasennahen) invasiven Harnröhrenkarzinomen reichen. Bei der Exzision des Karzinoms in der prostatischen Harnröhre mittels TUR, kann bei einem nicht-invasiven Tumor oder CIS kann zudem mit BCG (bacillus-Calmete Guérin) behandelt werden. Bei invasiven Tumoren wird bei der Operation zudem eine Lymphadenektomie (Lymphknotenentfernung) durchgeführt. Vor der Operation kann es bei einem fortgeschrittenen Tumor sinnvoll sein, diesen mittels Strahlen- oder Chemotherapie zu verkleinern (neoadjuvante Therapie).

Eine Radiochemotherapie führt beim Plattenepithelkarzinom zu hohen Ansprechraten (80%), so dass manchmal auf eine Resektion verzichtet werden kann. Zudem kommt die Radiochemotherapie in manchen Situationen auch nach der Operation zum Einsatz (adjuvante Therapie).
Die Heilungschancen des Harnröhrenkarzinoms sind stark abhängig von der Lage und der Ausbreitung dessen. Ein lokal begrenztes Karzinom hat ein 5-Jahresüberleben von ca. 70%, ein fortgeschrittenes Karzinom von ca. 50%, ein fortgeschrittenes von ca. 17%, unabhängig des Geschlechts. Faktoren, welche die Prognose ungünstig beeinflussen sind unter anderem ein hohes Alter (>65J), blasennahe Lokalisation des Tumors, Metastasen, Tumorgröße, Lymphknotenbefall und das Vorliegen eines Blasenkrebses. Bei Karzinomen der prostatischen Harnröhre ist die Entstehung von prognostischer Bedeutung. Bei einem primären prostatischen Harnröhrenkarzinom ist das 5-Jahres Überleben bei 55%, bei einem sekundären von einem Harnblasenkarzinom ausgehenden prostatischen Harnröhrenkarzinom lediglich 21%.

Nachsorge
Da das Urethrakarzinom eine sehr geringe Inzidenz hat, gibt es auch wenige Daten und keinen wissenschaftlich bewerten Nachsorgealgorithmus. Je nach Stadium der Erstdiagnose und Therapie erfolgt die Nachsorge individuell durch Ultraschall- und Blutuntersuchungen sowie bildgebende Maßnahmen (CT/MRT/Röntgen).

Epidemiologie und Ätiologie
Das Urothelkarzinom des oberen Harntraktes macht 5-10% aller Urothelkarzinomen aus. Die restlichen 90-95% entfallen auf die Harnblase sowie die Harnröhre. Unter dem oberen Harntrakt versteht man somit Nierenbecken und Harnleiter. Der Erkrankungsgipfel im Bereich der oberen Harnwege liegt zwischen 70-90 Jahren. Männer sind dabei circa 3x häufiger betroffen als Frauen. Diese Form des Urothelkarzinoms ist eng mit dem Karzinom der Harnblase verbunden. Einerseits tritt es häufig als Rezidiv hiervon auf (41%), andererseits tritt ein Harnblasenkarzinomin 22-47% der Fälle nach vorangegangen Urothelkarzinoms des oberen Harntraktes auf. Auch die Risikofaktoren sind identisch. Hierzu zählen Rauchen, sowie die Exposition von Chemikalien, zudenen Dieselabgase und aromatische Amine zählen, wie sie zum Beispiel in der Lack-, Stahl-, und Lederindustrie vorkommen.

Klinik und Diagnostik
Die klassischen Symptome einer Krebserkrankung sind unter dem Begriff B-Symptomatik zusammengefasst. Hierunter versteht man Nachtschweiß, Fieber (>38°C) unklarer Genese und ein ungewollter Gewichtsverlust (≥10% des Körpergewichts in 6 Monaten). Einige Symptome sprechen konkreter für das Vorliegen eines Urothelkarzinoms des oberen Harntrakts. Beispielsweise eine schmerzlose Hämaturie (Blut im Urin) die in 70-80% der Fälle auftritt und sich teilweise im Abgang wurmartiger Koagel äußern kann. Auch können typischer Weise Flankenschmerz (20%) und Harnstau auftreten. In der Sonographie können Raumforderungen im Nierenbeckenbereich gesehen werden. Hinweise auf ein Karzinom im Harnleiter kann eine Harnstauungsniere geben. Über eine retrograde Darstellung der Harnleiter (Kontrastmittelgabe über die Harnleitermündung in den Harnleiter) kann man recht spezifische Kontrastmittelausparungen nachweisen. Konkreter kann die Diagnosesicherung durch eine Zystokopie (Harnblasenspiegelung) und eine Ureterorenoskopie (Harnleiter-Nieren-Spiegelung) erfolgen, im Rahmen derer man gezielt Proben für eine Histologie (feingewebliche Untersuchung) gewinnen kann.

Besteht ein starker Verdacht oder eine histologische Sicherung, werden im nächsten Schritt „Staging –Untersuchungen“ durchgeführt. Hierzu zählt immer ein CT-Abdomen (Computertomographie des Bauches) und ein Röntgen-Thorax (Brustkorb) bzw ein CT-Thorax, welche Informationen über die lokale Ausdehnung und möglichen Metasen im Bauchraum sowie in der Lunge liefern. Ein MRT ist nur indiziert, wenn ein CT nicht durchgeführt werden kann. Gründe hierfür können Kontrastmittelunverträglichkeit oder eine schwere Niereninsuffizienz (GFR<30ml/min) sein. Eine besondere Form der Diagnostik sollten Patienten unter 65 Jahren oder mit positiver Familienanamnese (zwei oder mehr erstgradige Verwandte mit lynchassozierter Krebserkrankung) erhalten. Hier sollte ein genetisches Screening auf das Vorliegen eines Lynchsyndrom (auch HNPPC) erfolgen. Es handelt sich dabei um ein erbliches Tumorsyndrom, welches mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Tumorerkrankungen einhergeht – einschließlich dem Karzinom des oberen Harntraktes. Bei positivem Nachweis ist einerseits eine weiterführende Diagnostik zum Ausschluss weiterer Karzinome nötig, anderseits sollte eine Beratung für erstgradige Verwandten erfolgen.

Therapie des nicht metastasierten Urothel-Karzinom des oberen Harntraktes
Um ein Karzinom im oberen Harnleiter kurativ zu behandeln ist die Nephroureterektomie Therapie der Wahl. Um sogenannte Rumpfrezidive zu verhindern ist es hierbei entscheidend die Mündung des Harnleiters in die Harnblase radikal mitzuentfernen. Bei gut differenzierten, bzw. niedrig-Risiko- Karzinomen kann ein Organerhalt erwogen werden. Wenn der Erhalt der Niere bei vorbestehender Niereninsuffizienz, oder bei vorliegender Einzelniere, notwendig ist, ist ein nierenerhaltendes Vorgehen absolut notwendig. Welches operative Vorgehen indiziert ist, hängt von der Tumorlokalisation ab. Bei distalen Tumoren (nah der Blasenmündung) wird eine distale Ureterektomie und Ureterozystoneostomie mit Psoas Hitch oder Boari-Flap-Technik durchgeführt. Im mittleren Anteil des Harnleiters wird das befallene Uretersegment entfernt und die Enden reanstomosiert (Ureteroureterostomie). Ist der Abstand zwischen den beiden zu verbindenen Anteilen zu groß, kann ein Interponat aus einem Dünndarmsegement zur Überbrückung dienen.

Die am wenigsten invasive Form der Therapie, eine endoskopische Entfernung des erkrankten Urothels kann Patienten mit einem oberflächlichen, klinisch niedrig-Risiko-Karzinom angeboten werden. Hierbei muss der Patient über die engmaschigen Folgeuntersuchungen, sowie eines erhöhten Rezidivrisikos aufgeklärt werden. Eine Lymphadenektomie (Lymphknotenentfernung) wird standardmäßig mitdurchgeführt, da sie einen Einfluss auf das rezidivfreie, sowie das Gesamt-Überleben hat. Dies gilt interessanter Weise auch, wenn die Lymphknoten klinisch und histologisch tumorfrei sind. Wenn es sich um einen Tumor des oberen 2/3 der Ureters handelt, werden aortale, interaortocavale oder cavale Lymphknoten entfernt. Bei Karzinomen des unteren 1/3 des Harnleiters emfielt sich die Entfernung pelviner Lymphknoten.

Neo-/Adjuvante Therapie
Neoadjuvante Therapieansätze kommen generell vor einer chirurgischen Invention zum Tragen. Einige Studien weisen daraufhin, dass eine neoadjuvante Chemotherapie zu geringere Rezidivraten führen kann. Auch scheint ein präoperativ „Downstaging“ erreicht werden zukönnen. Unter einem adjuvanten Konzept versteht man eine weiterführende Therapie nach operativer Sanierung. Im Falle des Urothelkarzinoms des oberen Harntraktes empfiehlt sich eine einmalige Installationstherapie mit einem lokal wirksamen Chemotherapeutikum (MitomycinC=MMC) in der Blase. Hierdurch kann eine signifikante Reduktion der Rezidivrate erreicht werden. MMC ist ein zytotoxisches Antibiotikum und wirkt auf die Zellteilung der potentiell verbliebenen Krebszellen. Die bekannten Nebenwirkungen anderer Chemotherpeutika, wie Haarausfall, Durchfälle, Übelkeit, Schädigung der Blutbildung, etc. treten hierbei nicht auf, da MMC während der Anwendung nicht in den Blutkreislauf gelangt.

Einschränkungen MMC zu verabreichen sind eine Perforation der Harnblasenwand, starke postoperative Blutungen, ein unbehandelter Harnwegsinfekt oder eine ausgeprägte Drangsymptomatik. Die systemisch wirksame Chemotherapie nach radikaler Nephroureterektomie ist dadurch limitiert, dass durch die OP bedingte eingeschränkte Nierenfunktion, keine adäquate Dosis verabreicht werden kann. Generell sollte sie bei muskelinvasiven Tumoren erwogen werden, jedoch ist die Studienlage über den eigentlichen Nutzen noch widersprüchlich. Dies gilt ebenfalls für die Anwendung von Strahlen nach Tumorentfernung.

Therapie des metastasierten Urothel-Karzinom des oberen Harntraktes
Ungefähr 7% der Patienten mit einem Urothelkarzinom des oberen Harntraktes haben bei Diagnosestellung eine Fernmetastasierung. Auch in diesem Patientenkollektiv kann die radikale Nephroureterektomie noch eine Rolle spielen. Dies gilt einerseits für symptomatische Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren, im Sinne einer palliativen Therapie.

Andereseits für solche Patienten, die (erwartungsgemäß) im Anschluss eine Cisplatin-basierte Kombinations-Chemotherapie erhalten können. Zusätzlich zu Cisplatin kommen in diesen Kombinationstherapien Gemcitabin; die Kombination von Methothrexat+Vinblastin+Adriamycin oder die Kombination von Paclitaxel+Gemcitabin zum Einsatz. Die PD-(L)1 Inhibitoren Pembrolizumab, Nivolumab und Atezolizumab sind zugelassen als Zweitlinientherapie nach Versagen einer Cis-Platin-Therapie. Pembrolizumab und Atezolizumab sind darüber hinaus auch als Erstlienentherapie für Patienten zugelassen, welche nicht geeignet sind für eine primäre cisplatinbasierte Therapie.

Nachsorge
Die strukturierte Nachsorge soll Sorge dafür tragen, dass lokale Rezidive, metachrone (zu einem späteren Zeitpunkt auftretene) Fernmetastasen oder Blasenkarzinome möglichst früh erkannt werden. Es gelten unterschiedliche Empfehlung über die Untersuchungs-Abstände je nach primärer Therapie. Bei initial organerhaltender Operation ist nach 3 Monaten, 6 Monaten und danach in jährlichen Abständen eine Urindiagnostik sowie eine Bildgebung, im Sinne eines Dünnschicht-CTs, durchzuführen. In noch engeren Abständen sollten außerdem Zystoskopien (Blasenspiegelungen), URS (Ureterorenoskopien)+Spülzytologien erfolgen. Nach Nephroureterektomie sind jährliche Dünnschicht-CTs vorgesehen, bzw bei lokal fortgeschrittenen (T2-4) zunächst für zwei Jahre in habjährlichen Abständen. Außerdem einmalig nach 3 Monaten und anschließend jährlich, sollten auch hier Zystoskopien und URS erfolgen.

Epidemiologie
Die Prävalenzdaten zeigen, dass die Symptome des unteren Harntraktes (LUTS) ungefähr 60%-70% der Gesamtbevölkerung betreffen, wobei die Häufigkeit bei Männern etwas höher ist als bei Frauen. Die Prävalenz von LUTS hängt vom Patientenalter ab. Symptome des unteren Harntraktes betreffen etwa 8% der Männer zwischen 31 und 40 Jahren und erreicht 90% bei den 90-Jährigen.

Ätiologie und Risikofaktoren
Bei den Symptomen des unteren Harntraktes handelt es sich um eine multifaktorielle Krankheit. Die häufigsten Ursachen sind: benigne Prostatahyperplasie (BPH), Harnröhrenstrikturen, Unter/Überaktive Blase, neurogene Blasenentleerungsstörung, Blasentumore und Infektionen des Harntraktes.

Diagnostik
Eine adäquate Anamnese ist ein wesentlicher Bestandteil der urologischen Beurteilung. Alle veröffentlichten Leitlinien für LUTS / BPH empfehlen die Verwendung validierter Fragebögen zur Symptombewertung. Mittlerweile stehen mehrere Fragebögen zur Verfügung, die für die Identifizierung und Quantifizierung von Symptomen hilfreich sind Die am häufigsten verwendenden Fragebögen sind: der International Prostate Symptom Score (IPSS), der International Konsultation über Inkontinenz Fragebogen (ICIQ) und der danische Prostate Symptom Score (DAN-PSS). Allerdings sind diese Fragebögen nicht krankheits- oder altersspezifisch. Ein, idealerweise 3 Tage geführtes, Miktionsprotokoll kann ebenso sehr hilfreich sein um die Speicher- und Entleerungsvolumina der Harnblase sowie andere Symptome wie Nykturie (nächtliches Wasserlassen) dokumentieren zu können. Eine digital-rektale Untersuchung ist ausreichend um die Prostatagröße (<50ccm3 oder >50ccm3) grob abzuschätzen. Ultraschalldiagnostik spielt hier eine große Rolle. Mittels trans-rektaler Ultraschalluntersuchung der Prostata (TRUS) kann man die Größe, Form, Begrenzung und Binnenstruktur nicht nur der Prostata, sondern auch der Samenblasen genauer beurteilen. Zudem lässt sich die Größe der Prostata exakt ausmessen und daraus ihr Volumen berechnen. Zusätzlich kann mit dem Ultraschallgerät die Urinmenge die in der Blase nach dem Wasserlassen bleibt (Resturin) dokumentiert werden. In den letzten Jahrzehnten wurde eine Toleranzgrenze von etwa 50ml Resturin etabliert. Neuere Studien haben gezeigt, dass die erhöhten Restharnwerte mit einem erhöhten Risiko für Verschlechterung der Miktionssymptome verbunden sind. Eine weitere, nicht invasive diagnostische Methode ist die Beurteilung der Harnflussrate (Uroflow) die vorzugsweise erst bei einem Miktionsvolumen von >150ml bewertet werden soll. Von den invasiven diagnostischen Verfahren steht eine Blasenspiegelung (Zystoskopie) und eine Blasendruckmessung (Urodynamik) zur Verfügung die sich allerdings bei einem hoch selektierten Patientenkollektiv empfiehlt.

Therapie
Ein konservativer Versuch in Sinne einer Edukation, Lebensstil- und Ernährungsänderung sowie Phytotherapie (Pflanzenheilkunde) kann als erster Schritt für Patienten die nur minimal von den Symptomen betroffen sind, empfohlen werden.

Medikamentöse Therapie
Es bestehen mehrere Substanzen für Behandlung der Symptome des unteren Harntraktes.
Alpha-1-Blocker (tamsulosin, alfuzosin, doxazosin, terazosin), die als Antagonisten an α1-und α2-Adrenozeptoren die Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin aufheben, können sowohl die Speicher- als auch die Entleerungssymptome reduzieren. Die Prostatagrösse beeinflusst die Wirksamkeit von α1-Blockern in Studien mit Nachbeobachtungszeiträumen von weniger als einem Jahr nicht, aber α1-Blocker scheinen in Langzeitstudien bei Patienten mit kleinerer Prostata (<40 ccm3) wirksamer zu sein. Die Wirkung wird innerhalb von Tagen erreicht. Häufige Nebenwirkungen sind niedriger Blutdruck und abnormale Ejakulation. 5α-Reduktase-Hemmer (finasterid und dutasterid). Die Androgeneffekte auf die Prostata werden durch Dihydrotestosteron vermittelt, was durch das Enzym 5α-Reduktase aus Testosteron umgewandelt wird. Es bestehen zwei Isoformen; 5α-Reduktase Typ 1: vorherrschende Expression und Aktivität in Haut und Leber und 5α-Reduktase Typ 2: vorherrschende Expression und Aktivität in der Prostata. Finasterid hemmt nur 5α-Reduktase Typ 2, während Dutasterid beide 5α-Reduktase-Typen hemmt. Die induzieren die Apoptose (Zelltod) von Prostataepithelzellen, was zu einer Verringerung der Prostatagröße um etwa 18 bis 28% und einer Abnahme der zirkulierenden PSA-Spiegel um etwa 50% nach sechs bis zwölf Monaten Behandlung führt. Bevorzugt werden die größeren Prostatadrüsen (>40 ccm3). Die Wirkung wird innerhalb von Wochen bis Monaten erreicht. Häufige Nebenwirkungen sind reduzierte Libido und erektile Dysfunktion.
Anticholinergika (darifenacin, oxybutynin, propiverine, tolterodine etc.) unterdrücken die Wirkung von Acetylcholin im parasympathischen Nervensystem, indem die den muskarinischen Acetylcholinrezeptor kompetitiv hemmen. Damit werden die Nervenreize, die zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur und zur Sekretionssteigerung der Drüsen führen, blockiert. Diese Art der Therapie kann bei Patientinnen/Patienten mit einer Drangsymptomatik als führendes Symptom empfohlen werden. Bei einer Resturinmenge von >150ml sollte diese Therapie nur in Ausnahmefällen eingesetzt werden. Die Wirkung wird innerhalb von Tagen bis Wochen erreicht. Häufige Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Obstipation und Schwindel.
Beta-3-Sympathomimetika wirken als β3-Adrenozeptor-Agonisten. Durch eine sympathische Innervation der Harnblase kommt es zu einer Erhöhung der Blasenkapazität und eine Verminderung der Kontraktilität der Blasenmuskulatur. Dadurch werden die Symptome des unteren Harntraktes wie  imperativer Harndrang, erhöhte  Miktionsfrequenz  und Dranginkontinenz gelindert. Die Wirkung wird innerhalb von Tagen erreicht. Häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) sind Harnwegsinfektionen und Tachykardie.
PDE 5 Inhibitoren (Tadalafil) verursachen unter anderem eine Erweiterung von Blutgefäßen und können für LUTS Patienten mit/ohne erektile Dysfunktion verwendet werden. Dadurch können nur die subjektiven Symptome gelindert werden, der Harnstrahl bleibt allerding unverändert. Kontraindikationen sind Patienten die mit Nitraten und Stickstoffmonoxid-Donatoren (Molsidomin, Amylnitrit) sowie manchen Alphablockern (doxazosin, terazosin) behandelt sind.

Kombinationstherapie
Eine Kombinationstherapie von Alphablockern und 5α-Reduktase-Hemmern kann Patienten mit IPSS >20, sowie Patienten mit erhöhtem Progressionsrisiko (ältere Männer mit deutlich vergrößerter Prostata und hohem Restharn) angeboten werden. Diese sollte für längeren Zeitraum verabreicht werden, mehr als 1 Jahr, wobei die eventuelle Absetzung der Alphablockertherapie bei gutem Ansprechen erst nach 6 Monaten erfolgen soll. Alphablocker und Anticholinergika können bei Patienten die eine Drangsymptomatik als führendes Symptom zu den bestehenden Miktionssymtpmen haben, empfohlen werden.

Chirurgische Therapie
Die transurethrale Resektion der Prostata (TUR-P) stellt seit Jahrzehnten ein Goldstandard für die endoskopische (durch die Harnröhre) Resektion (Hobelung) der Prostata. Häufig wird monopolarer Strom verwendet und durch den Stromfluss von der Resektionsschlinge durch das Prostatagewebe zur breitbasig aufgeklebten Elektrode wird die Wirkung erzeugt. Als Spüllösung muss bei der Resektion mit monopolarem Strom eine salzfreie Spüllösung verwendet werden. Dies birgt die Gefahr einer Einschwemmung von Spülflüssigkeit in das Gefäßsystem (TUR-Syndrom). Als gute Alternative zur monopolaren TURP existiert die Möglichkeit der bipolaren Resektion, als Spüllösung kann physiologische Kochsalzlösung verwendet werden. Bei der bipolaren Technik fließt der Strom im Gegensatz zur monopolaren Technik nur durch einen kleinen Teil des Körpers – denjenigen, in dem die chirurgische Wirkung (Schnitt oder Koagulation) gewünscht ist. Bei den kleineren Prostatadrüsen (<30ml) kann alternativ nur eine Inzision der Prostata (TUI-P) empfohlen werden. Die Prostataadenomektomie ist eine der ältesten urologischen und, zwar eine invasive, aber gleichzeitig eine der effektivsten Operationen für große Prostatadrüsen (>80-100ml). Obstruktive Adenomanteile werden mit dem Zeigefinger enukleiert (geschält). Hierbei kann nur die Blase (Freyer-Verfahren) oder auch die vordere Prostatakapsel (Millin-Verfahren) eröffnet werden. Alternativ können auch die großen Prostatadrüsen endoskopisch (durch die Harnröhre) behandelt werden.

Laser Therapie
Am häufigsten verwendete Operation ist die Holmium Laser Enukleation der Prostata (HoLEP). Die endoskopische Enukleation der Prostata weist im Vergleich zur offenen Operation ein günstigeres perioperatives Sicherheitsprofil auf. Die Langzeitergebnisse bleiben allerdings vergleichbar zwischen beiden Operationsverfahren. Die Lasertherapie beinhaltet, neben der Holmium- Lasertherapie, auch die Verwendung von Greenlight-Laser, auch KTP-Laser (Kalium-Titanyl-Phosphat) genannt, womit das gutartig vergrößerte Prostatagewebe verdampft werden kann, dann auch die Verwendung von Dioden Laser ebenso zur Verdampfung der Prostata und letztlich besteht die Möglichkeit einer Thuliumlaservapoenukleation der Prostata (ThuVEP), wo das Gewebe sowohl verdampft als auch enukleirt wird.

Neue minimalinvasive Therapien
Die Einlage von Prostatagewebe-Retraktoren (UroLift) ist ein neues bereits zugelassenes Verfahren zur Behandlung der gutartigen Prostatavergrößerung bei Männern die eine antegrade Ejakulation (Samenerguß) erhalten haben möchten. iTIND ist ein Körbchen, welches in die Prostataloge für 5 Tage gelegt wird. Dadurch wird die prostatische Harnröhre remodelliert. Die Aquablation ist ein vollautomatisches System (Aquabeam), welches autonom unter live-Ultraschallkontrolle arbeitet. So wird die Prostata durch einen athermischen Hochdruck-Wasserdampfstahl ausgehöhlt. Das Verfahren ist derzeit noch in der Anwendungs- bzw. Erprobungsphase. Die Rezūm-Wasserdampf-Therapie ist ein minimal invasives Verfahren, bei dem die in Wasserdampf gespeicherte Energie genutzt wird, um das überschüssige Prostatagewebe zu behandeln, das die BPH-Symptome verursacht. Über die fehlenden Langzeitergebnisse sollen die Patienten informiert werden.

Epidemiologie
Es gibt eine Reihe von Krankheiten die eine Blasenentleerungsstörung als Folge haben können. Etwa 60-80% der Patienten nach einem Schlaganfall entwickeln neurourologische Symptome. Gleichzeitig sind diese bei ca. 80% der Patienten nur vorübergehend und dauern etwa 6 Monate. Bis zu 25% der Alzheimer Patienten haben eine Harninkontinenz. Bei fast 50% der Parkinson Patienten werden urologische Symptome bei der Blasenentleerung dokumentiert. Andere Krankheiten wie Spina Bifida, Multiple Sklerose, periphere Neuropathie und degenerative Rückenmarkveränderungen sowie Läsionen stellen für die urologische Mitbehandlung eine besondere Herausforderung dar.

Diagnosesicherung
Die Anamnese spielt eine sehr wichtige Rolle mit dem Fokus auf sowohl urologische als auch neurologische, sexuelle und gastrointestinale Symptomatik. Eine erweiterte fachneurologische Untersuchung, ergänzt mit Blut- und Urinanalysen und spezifischen Fragebögen ist immer hilfreich. Zur Diagnosesicherung werden urodynamische Untersuchungen wie eine Blasendruckmessung oder eine Druck-Fluß-Studie indiziert. Durch diese Verfahren wird ein vollständiges Verständnis der Miktionsverhältnissen erreicht, sodass die therapeutische Maßnahme im Anschluss durchgeführt werden können.

Therapie
Als erster Schritt sollte eine nicht-invasive konservative Behandlung erwogen werden. Diese beinhaltet eine fachliche neurourologische Rehabilitation, Unterstützung bei der Blasenentleerung (Bauchpresse und Trigger Entleerung) sowie durch Elektrostimulationen. Der nächste Schritt wäre die medikamentöse Therapie richtig anzupassen. Die wird in der Regel wegen der Komplexizität der Krankheit als Kombinationstherapie von mehreren Medikamenten (Anticholinergika, Alpablocker, Beta 3 Adrenorezeptoragonisten) durchgeführt. Der Begriff intermittierender Selbstkatheterismus (ISK), beschreibt das wiederholte Legen eines Blasenkatheters zur einmaligen Blasenentleerung durch den Patienten selbst. Das ist eine gut etablierte Methode bei gut ausgewählten Patienten. Als letzte Möglichkeit besteht eine operative Behandlung (Botox, künstliche Schließmuskel oder eine Blasenaugmentation).

Nachsorge
Eine engmaschige Nachsorge ist sehr wichtig um die Funktion des oberen Harntraktes zu erhalten. Jährliche fachurologische- und neurologische Kontrollen sowie urodynamische Reevaluation ist empfohlen.

 

Klinische Präsentation und Diagnostik
Die Inkontinenz (ungewollter Urinverlust) ist eine zu wenig thematisierte Problematik, die jedoch große Einbüße der Lebensqualität verursacht. Hier sollten die sogenannte Drang- und Belastungsinkontinenz unterschieden werden. Ein Miktionsprotokoll für 48 Stunden ergänzt mit dem Inkontinenzfragebogen können wegweisend sein.

Eine Dranginkontinenz tritt durch unwillkürliche Blasenmuskelkontraktionen, möglicherweise bei geringer Blasenfüllung auf. Aufgrund eines ausgeprägten (imperativen) Harndrangs kommt es zu einem ungewollten Urinverlust. Mögliche Ursachen einer Dranginkontinenz sind Harnwegsinfektionen, Prostatavergrößerungen, eine Detrusorüberaktivität (OAB) oder neurologische Erkrankungen mit urologischen Manifestationen wie z.B. eine Querschnittlähmung oder Multiple Sklerose.

Therapie

Manchmal ist eine Lebensstilveränderung ausreichen um eine klinische Besserung der Symptome zu erreichen. Regelmäßige körperliche Übung, Trinkgewohnheitenanpassung, Blasentraining (Beckenbodengymnastik) und Rauchenreduktion sind die ersten Schritte. Die Therapien können mit Präparaten wie z.B. Anticholinergika bzw. Antimuskarinika oder sogar Beta-Sympathomimetica durchgeführt werden. Bei bestehender Indikation wird eine transurethrale Botulinumtoxin-Injektion in den Detrusor (Blasenmuskulatur) veranlasst. Dieser Eingriff findet meistens in Narkose statt und dauert wenige Minuten. Eine vollständige Wirkung wird erst in ca. 2 Wochen erreicht, und kann für bis ca. 1 Jahr anhalten. Bei der Belastungsinkontinenz kommt es zu Urinverluste, ohne das ein Harndrang vorhanden ist, meistens unter körperlicher Belastung. Die Belastungsinkontinenz wird in 3 Graden geteilt: Grad I: Urinverluste bei Aktivitäten wie Niesen, Lachen,, Husten, oder schwere Aktivitäten, Grad II: Urinverluste bei Aktivitäten des täglichen Lebens wie Aufstehen oder Gehen. Grad III: Verluste bereits im Liegen. Bei der Frau sind die häufigsten Ursachen einer Belastungsinkontinenz eine Abschwächung der Muskulatur und Ligamente des Beckenbodens, sowie eine Bindegewebeschwäche nach der Menopause. Diesbezüglich besteht eine engmaschige Zusammenarbeit mit den Kollegen der gynäkologischen Abteilung, sodass die geeignetste Therapie angeboten werden kann, wie z.B. die Anlage eines TVT oder TOT-Band.Beim Mann ist die häufigste Ursache einer Belastungsinkontinenz eine nicht ausreichende Funktion des äußeren Schließmuskels. Dies entsteht meistens im Zuge eines operativen Eingriffes wie z.B. eine radikale Prostatektomie. Auch hier können Therapien wie Band-Anlage eingesetzt werden. Nicht selten besteht eine gemischte Inkontinenz, die eine höhere therapeutische Herausforderung darstellt. Hier werden möglicherweise mehrere von den o.g. Therapien notwendig, um einen zufriedenstellenden Zustand zu erreichen.

Epidemiologie
Die erektile Dysfunktion (ED) ist die persistierende Unfähigkeit, eine für Geschlechtsverkehr zufriedenstellende Erektion zu erreichen und/oder zu erhalten. Die penile Erektion ist ein komplexer Prozess, der ein neurologisches und vaskuläres Zusammenspiel erfordert. Aktuell wird die erektile Dysfunktion (basierend auf der Ursache) in 3 Kategorien eingeteilt: Organische, psychische und gemischte ED. Die meisten ED-Fälle sind gemischt. Ein fortgeschrittenes Lebensalter korreliert mit einer erhöhten Prävalenz von ED.

Risikofaktoren und Ätiologie
Risikofaktoren eine ED zu entwickeln sind Vorerkrankungen wie die Zuckerkrankheit, kardiale Erkrankungen (hoher Blutdruck, erhöhten Blutfettwerte, Adipositas), periphere Gefäßerkrankungen, eine Prostatavergrößerung, sowie Rauchen und Alkoholabusus. Ebenso kann die Einnahme von manchen Medikamenten (z. B. Wassertabletten oder Blutdrucksenkern) zu einer Potenzminderung führen. Eine besondere Rolle spielen psychische Ursachen wie eine Depression, Angst- und psychiatrische Erkrankungen, sowie deren medikamentöse Therapie. Bei der Hälfte aller ED-Fälle in Patienten unter 40 ist eine ausschließlich psychische Ursache vorhanden. Auch neurogene Ursachen wie eine Querschnittlähmung, Rückenmarksverletzung oder Hirntrauma verursachen häufig eine ED. Operationen oder Bestrahlungen im Becken-Bereich, insbesondere aufgrund einer Krebserkrankung (wie z. B. Prostata- oder Blasenkrebs), erhöhen ebenso drastisch die Wahrscheinlichkeit einer ED.

Diagnostik
Ein wichtiger Bestandteil der diagnostischen Abklärung einer ED ist die sexuelle Anamnese. Informationen wie Dauer, Grad der Erektion, Veränderungen, Partnerwechsel oder nächtliche Erektionen können die Festlegung einer möglichen Therapie erleichtern. Ebenso werden Fragebögen (wie z. B. IIEF) zur Quantifizierung einer ED verwendet. Zusätzlich wird die allgemeine und medikamentöse Anamnese durchgeführt, um oben erwähnte Ursachen auszuschließen. Bei der körperlichen Untersuchung werden Anzeichen einer möglichen Hormonstörung gesucht (Körperbau, Behaarungsmuster, Hodengröße), sowie Hinweise einer neurologischen- oder Gefäßerkrankung. Zum Ausschluss verursachender Vorerkrankungen sollten verschiedene Laborparameter bestimmt werden (Geschlechtshormone, Cholesterin, Blutbild, Schilddrüse- und Leberparameter). Eine psychologische bzw. psychiatrische Mitbeurteilung kann ebenso sinnvoll und zielführend sein, um eine adäquate Therapie einzuleiten. Zur Beurteilung des penilen Blutflusses wird als erstes eine Dopplersonographie durchgeführt. Diese Untersuchung kann mit einer vorherigen Injektion von Medikamenten im Penis kombiniert werden. Erweiternd kann eine nächtliche penile Tumeszenz-Messung erfolgen. Dies wird mit den Kollegen vom Schlaflabor durchgeführt. Bei ursächlichen penilen Durchblutungsstörungen einer ED sollte eine-Arteriographie und Cavernosmetrie mittels CT erfolgen.

Therapie
Einer der wichtigsten und erfolgreichsten Therapiemöglichkeiten bleibt weiterhin die Änderung von Lebensgewohnheiten. Ein Verzicht auf das Rauchen, tägliche körperliche Aktivität und eine gesunde Ernährung können die Entwicklung einer ED verhindern. Ebenso kann die Änderung der Lebensgewohnheiten einen kumulativen positiven Effekt mit anderen Therapien (sei es medikamentös, psychologisch oder chirurgisch) haben. Die medikamentöse Therapie besteht hauptsächlich aus Phosphodiesterase 5 Hemmer (PDE 5-Hemmer). Medikamente wie Sildenafil (Viagra), Tadalafil (Cialis) oder Vardenafil haben einen unterstützenden Effekt auf die Erektion. Rigidität und Erektionsdauer werden erhöht, aber können alleine keine Erektion verursachen/auslösen. Die Nutzung von PDE 5-Hemmern muss mit einem Arzt besprochen werden, da manche Medikamente (wie z.B. Nitrat Präparat und Medikamenten gegen Angina pectoris (Herzschmerzen)) eine absolute Kontraindikation zur Nutzung von PDE 5-Hemmern sind/ nicht mit PDE 5-Hemmern eingenommen werden sollten. Bei zusätzlicher Einnahme von Blutdrucksenkern sollte zudem eine engmaschige Überwachung erfolgen. SKAT (Schwellkörper Autoinjektionstherapie) wird für Patienten mit ausbleibender Wirkung einer medikamentöse Therapie unter den o.g. Medikamente empfohlen. Hierbei unter wird Alprostadil vom Patienten in den Schwellkörper des Penis appliziert. Eine Erektion tritt 5 bis 15 Minuten nach Applizierung/Gabe auf, die Dauer der Erektion ist von der Dosis abhängig. Das Risiko möglicher Komplikationen wie Schmerzen in der Einstichstelle, Blutgerinnsel oder Priapismus (Erektion für länger als 2 Stunden) kann durch eine korrekte Applizierung reduziert werden. Für Patienten mit einer traumatischen Ursache einer ED kann eine gefäßchirurgische Behandlung empfohlen werden. Hier wird eine penile Revaskularisation angestrebt. Die Erfolgsrate bei jüngeren Patienten liegt zwischen 60-70%.

Eine Vakuumtherapie wird in Fällen bei denen eine medikamentöse Therapie nicht empfohlen ist alleine, oder in Kombination mit einer medikamentösen Therapie verwendet. Bei der Vakuumtherapie wird durch ein Plastikzylinder ein Unterdruck mit einer Handpumpe aufgebaut, welcher durch passive Füllung eine Erektion verursacht. Nebenwirkungen können Schmerzen und erschwertes Erreichen eines Samenergusses sein. Als letzte therapeutische Möglichkeit werden Penisimplantate verwendet. Hier sind semirigide Penisprothesen oder hydraulische Penisprothesen möglich.

 

* Quelle: EAU Leitlinien 2021 

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